Belangrijkste eiwit van geprogrammeerde celdood ontdekt

BRUCE - belangrijke antagonist bij apoptose

Immunofluorescentie-afbeelding van een zenuwcel van ratten © Max Planck Instituut voor Biochemie
voorlezen

Wetenschappers van het Max Planck Instituut voor Biochemie hebben nu de rol van een sleuteleiwit in de "suïcidale machinerie" van de cel opgehelderd.

Alle cellen in het lichaam hebben hun eigen zelfmoordprogramma dat beschadigde, verouderde of verouderde cellen vernietigt. Geprogrammeerde celdood, apoptose genoemd, maakt het mogelijk om het aantal cellen in het lichaam, en daarmee de grootte van organen en weefsels, te controleren, evenals cellen die schadelijk zijn voor het lichaam te elimineren. Fouten in dit zelfmoordprogramma die leiden tot verhoogde of verlaagde celdood kunnen de oorzaak zijn van ziekten zoals kanker, reuma, Alzheimer of Parkinson.

Wetenschappers van het Max Planck Instituut voor Biochemie in Martinsried hebben nu de functie opgehelderd van een eiwit dat belangrijk is voor de celdood signaalketen, de BIR-herhaling die ubiquitine-conjugerend enzym (BRUCE) bevat. Ze hebben zo de kloof kunnen overbruggen tussen geprogrammeerde celdood en de afbraak van eiwitten in de cel, waarvoor het ubiquitine-proteasoomsysteem verantwoordelijk is.

"Suicide Machinery" van de cel

Naar schatting bestaat het menselijk lichaam uit een paar honderd miljard cellen, en om de paar seconden worden ongeveer vier miljoen cellen, vooral bloed, darm- en huidcellen, geregenereerd door celdeling. Om er echter voor te zorgen dat het aantal cellen in het lichaam constant blijft, moeten zoveel cellen worden vernietigd. Bovendien kan het gebeuren dat een celdeling mislukt en gevaarlijk is voor het organisme, omdat de cel "degenereert".

Cellen hebben daarom mechanismen die ervoor zorgen dat overbodige of "verstoorde" cellen zelfmoord plegen en op een ordelijke manier onschadelijk worden door wat bekend staat als geprogrammeerde celdood, ook bekend als apoptose. Omgekeerd moet worden voorkomen dat werkende cellen zichzelf vernietigen. De beslissing voor geprogrammeerde celdood wordt gereguleerd door complexe signaalketens: deze activeren de belangrijkste spelers in de "zelfmoordmachine", de zogenaamde caspases. Dit zijn enzymen die andere eiwitten kunnen splitsen en dus de afbraak van de cel veroorzaken. De balans tussen caspase-activerende en blokkerende invloeden bepaalt dus of een cel sterft of leeft. tonen

"Afvalverwijderingssysteem" is al enige tijd bekend

De wetenschappers van het Department of Molecular Cell Biology van het Max Planck Institute of Biochemistry zijn experts in het onderzoek naar afbraak van cellulaire eiwitten. Enkele details van de "afvalverwijdering" van de cel, dat wil zeggen het ubiquitine-proteasome-systeem, hebben het al opgehelderd en bijgedragen aan het begrip van de regulering ervan. Nu zijn wetenschappers die samenwerken met professor Stefan Jentsch, directeur van de afdeling Moleculaire celbiologie, erin geslaagd het werkingsmechanisme van BRUCE, een centraal eiwit van het ubiquitine-proteasoomsysteem, te achterhalen. De wetenschappers konden in detail aantonen dat BRUCE ook een apoptose-remmer en een speciaal enzym van het ubiquitine-proteasoomsysteem is.

De naam BRUCE (BIR-Repeat die ubiquitine-conjugerend enzym bevat) verbergt de werking van het eiwit. Het is een van de grootste bekende eiwitten in cellen van hogere organismen en is bij 528 kDa ongeveer tien keer groter dan de gemiddelde eiwitten. De volgorde van het DNA, de genetische informatie die de cel nodig heeft om dit eiwit te synthetiseren, was al uitgelegd door Hans-Peter Hauser, een andere promovendus bij Stefan Jentsch. Hij ontdekte dat BRUCE een specifiek structureel kenmerk heeft, een BIR-domein dat al bekend is van andere eiwitten in de IAP-familie. IAP's (remmer van apoptose-eiwitten) binden direct aan caspasen, blokkeren hun enzymatische activiteit en beschermen op deze manier de cellen tegen celdood. Daarom wordt al geruime tijd vermoed dat BRUCE geprogrammeerde celdood voorkomt.

Om de functie van het eiwit op te helderen, hebben Bartke en zijn collega's BRUCE-genmutanten geproduceerd. Ze konden bewijzen dat BRUCE eigenlijk een IAP-eiwit is, omdat BRUCE aan caspases bindt, deze blokkeert en dus voorkomt dat de cel wordt vernietigd. Tot hun verbazing ontdekten de onderzoekers echter ook dat BRUCE zelf op zijn beurt door caspases wordt afgesplitst en daardoor wordt geïnactiveerd. Het cellulaire zelfmoordprogramma stopt niet bij zijn eigen remmer.

BRUCE-mutanten geproduceerd

In verdere studies naar het werkingsmechanisme van BRUCE ontdekten de wetenschappers dat BRUCE ook een zeer specifiek enzym is van het ubiquitine-proteasoomsysteem. Deze machine van cellulaire eiwitafbraak verbindt een enzymcascade in een zeer klein eiwit - "ubiquitine" - met die eiwitten in de cel die moeten worden afgebroken. Alleen door labelen met ubiquitine worden deze eiwitten herkend en vervolgens afgebroken door het proteasoom, de "eiwitversnipperaar" van de cel.

Het eiwit BRUCE is dus een zeer ongebruikelijk enzym van het ubiquitine-proteasoomsysteem, omdat het de eigenschappen van verschillende enzymen combineert, die normaal afzonderlijk verschijnen. De nieuwe bevindingen voegen toe aan eerdere studies dat BRUCE nergens in de cel kan worden gevonden, maar alleen in zeer specifieke gebieden, namelijk op de blaasjes van het Golgi-apparaat. De wetenschappers van Max Planck vermoeden daarom dat BRUCE de functie heeft dit cellulaire membraansysteem tijdens celdood te beschermen door de caspases daar lokaal te blokkeren. Als BRUCE zelf echter wordt vernietigd door de caspases, kan het Golgi-apparaat niet langer worden gered van de mijnbouw. BRUCE kan daarom vooral belangrijk zijn voor het ordelijke verloop van de vernietiging van een cel.

Celbiologen rapporteren over hun bevindingen in het huidige nummer van het tijdschrift "Molecular Cell".

(idw - MPG, 20.07.2004 - DLO)